FDA公布警告信具體內(nèi)容：NDMA的發(fā)現(xiàn)是客戶投訴、雜質(zhì)和某種溶劑無(wú)關(guān)、公司將被退回的原料藥處理后，再次賣給非美國(guó)客戶……

　　▍FDA發(fā)布公告，公開(kāi)警告信內(nèi)容

　　12月11日，F(xiàn)DA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）官網(wǎng)公布了有關(guān)華海纈沙坦事件的最新進(jìn)展。

　　其中，F(xiàn)DA公布了其向浙江華海藥業(yè)有限公司發(fā)布的警告信。

　　在警告信的具體內(nèi)容中，有幾個(gè)疑點(diǎn)需要注意：NDMA的發(fā)現(xiàn)是客戶投訴而非企業(yè)自查、雜質(zhì)和某種溶劑無(wú)關(guān)、公司將被退回的原料藥處理后，再次賣給非美國(guó)客戶、公司原料藥中的NDMA含量顯著高于其他企業(yè)……
 

　　實(shí)際上，警告信時(shí)間顯示為11月29日，在第二天11月30日時(shí)，華海藥業(yè)就已發(fā)布關(guān)于FDA對(duì)其川南原料廠生產(chǎn)基地出具警告信的公告。公告沒(méi)有具體寫(xiě)明警告信的內(nèi)容，只表示：近日，公司收到FDA就本次檢查中發(fā)現(xiàn)的客戶投訴的調(diào)查以及工藝變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面的缺陷出局的警告信。

　　公告提出：該警告信是針對(duì)公司川南原料藥生產(chǎn)基地原料藥cGMP 檢查重大不符合項(xiàng)進(jìn)行了匯總并提出了整改要求，公司將按時(shí)組織回復(fù)，具體說(shuō)明所采取的各項(xiàng)整改措施和完成計(jì)劃，并積極與FDA溝通，爭(zhēng)取盡快解除禁令。

　　▍FDA和華?？趶讲灰?br>
　　在FDA公布的警告信中，經(jīng)賽柏藍(lán)梳理，其中幾個(gè)細(xì)節(jié)需要注意，梳理出來(lái)供讀者參考：
 

　　疑點(diǎn)一：客戶投訴還是華海自檢？

　　FDA：

　　Your firmreceived a complaint from a customer on June 6， 2018， after an unknown peak wasdetected during residual solvents testing for valsartan API manufactured atyour facility. The unknown peak was identified as the probable human carcinogenN-nitrosodimethylamine （NDMA）

　　譯：在貴公司工廠生產(chǎn)的纈沙坦原料藥的殘留溶劑測(cè)試中檢測(cè)到未知峰值后，公司于2018年6月6日收到了來(lái)自客戶的投訴。未知峰值被鑒定為疑似人類致癌物N-亞硝基二甲胺（NDMA）。

　　華海：

　　7月7日，華海發(fā)布公告表示，公司在對(duì)纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評(píng)估的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為N-亞硝基二甲胺（NDMA）。

　　疑點(diǎn)二：雜質(zhì)的原因是否跟溶劑有關(guān)？

　　FDA：

　　However， FDAanalyses of samples of your API， and finished drug product manufactured withyour API， identified NDMA in multiple batches manufactured with a differentprocess， namely the （b）（4） process， which did not use the solvent （b）（4）. Thesedata demonstrate that your investigation was inadequate and failed to resolvethe control and presence of NDMA in valsartan API distributed to customers.Your investigation also failed：

　　譯：然而，F(xiàn)DA對(duì)公司的原料藥樣品和使用公司原料藥生產(chǎn)的成品藥品進(jìn)行分析，確認(rèn)用不同工藝生產(chǎn)的不同批次NDMA，即（b）（4）——這個(gè)工藝不使用溶劑。這些數(shù)據(jù)表明您的調(diào)查不充分，而且無(wú)法對(duì)分發(fā)給客戶的纈沙坦原料藥中NDA的存在進(jìn)行控制和解決。

　　Toinclude other factors that may have contributed to the presence of NDMA. Forexample， your investigation lacked a comprehensive evaluation of all rawmaterials used during manufacturing， including （b）（4）.

　　譯：可能存在導(dǎo)致NDMA的其他因素。例如，您的調(diào)查缺乏對(duì)制造過(guò)程中使用的所有原材料的綜合評(píng)估。

　　Toassess factors that could put your API at risk for NDMA cross-contamination，including batch blending， solvent recovery and re-use， shared production lines，and cleaning procedures.

　　譯：評(píng)估因素可能會(huì)使您的原料藥處在NDMA交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)中，包括批量混合，溶劑回收和再利用，共享生產(chǎn)線和清潔程序。

　　Toevaluate the potential for other mutagenic impurities to form in yourproducts.

　　譯：評(píng)估產(chǎn)品中可能形成的其他誘變雜質(zhì)的可能性。

　　華海：

　　7月30日，華海發(fā)布進(jìn)展公告，在回答纈沙坦原料藥中為什么會(huì)出現(xiàn)雜質(zhì)NDMA的問(wèn)題時(shí)表示，原因是在特定的工藝中，溶劑降解產(chǎn)生的微量雜質(zhì)與后一步試劑產(chǎn)生的副反應(yīng)。

　　疑點(diǎn)三：華海如何處理問(wèn)題批次？

　　FDA：

　　In addition，provide a retrospective review of all distributed batches within expiry todetermine if your firm released batches that did not conform to establishedspecifications or appropriate manufacturing standards.

　　譯：因此，公司要對(duì)期內(nèi)所有批次進(jìn)行回顧，以確定是否公司發(fā)布了不符合既定規(guī)格或者不符制造標(biāo)準(zhǔn)的批次。

　　Your response states that （b）（4） API batches （b）（4） and （b）（4） were returned， reprocessed，and released to customers in non-U.S. markets.

　　譯：您的聲明表明，被召回的（b）（4） 原料藥批次，被重新處理并分發(fā)給非美國(guó)市場(chǎng)的客戶。

　　華海：

　　10月8日，華海公布進(jìn)展公告，已積極采取如下措施：

　　第一時(shí)間主動(dòng)停止纈沙坦所有原料藥和制劑的商業(yè)化生產(chǎn)和全球供貨。

　　主動(dòng)召回已上市的纈沙坦原料藥和美國(guó)上市的纈沙坦制劑產(chǎn)品，并督促纈沙坦制劑客戶盡快完成其相應(yīng)的纈沙坦制劑產(chǎn)品召回工作。目前，公司已完成國(guó)內(nèi)纈沙坦原料藥召回工作，國(guó)外纈沙坦原料藥和美國(guó)纈沙坦制劑的相關(guān)召回工作正有序推進(jìn)。

　　疑點(diǎn)四：華海原料藥中的NDMA含量與其他公司相比如何？

　　Your responsealso states that you were not the only firm to identify NDMA in valsartan API.In your case， FDA analyses of samples identified amounts of NDMA in valsartanAPI manufactured at your firm that were significantly higher than the NDMAlevels in valsartan API manufactured by other firms.

　　譯：您的回復(fù)還指出，貴公司并非第一家在纈沙坦原料藥中發(fā)現(xiàn)NDMA的公司。在貴公司的案件中，F(xiàn)DA對(duì)貴公司生產(chǎn)的原料藥樣本的分析表示，貴公司的原料藥中的NDMA含量顯著高于其他公司生產(chǎn)的原料藥中的NDMA含量。